歐盟擬就伊布替尼與利妥昔單抗和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合并使用的猝死和心源性死亡風險發(fā)布致醫(yī)務人員函

歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）近期召開會議，討論就伊布替尼（ibrutinib，商品名：Imbruvica/億珂）與利妥昔單抗（rituximab）和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）合并使用的猝死和心源性死亡（sudden or cardiac death）風險發(fā)布致醫(yī)務人員函（DHPC）的有關事宜。

此次發(fā)函的目的是告知醫(yī)務人員有關伊布替尼的一個新的安全性信號，即：通過對臨床試驗數(shù)據(jù)的分析，識別出伊布替尼與利妥昔單抗和ACEI合并使用的猝死和心源性死亡風險。

伊布替尼是一種用于治療血液腫瘤，包括套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病（CLL）和華氏巨球蛋白血癥（也稱為淋巴漿細胞淋巴瘤）的藥物。

一項臨床試驗的中期分析顯示，與隨機分配到氟達拉濱、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗組的患者相比，隨機分配到伊布替尼和利妥昔單抗組的患者，在進入研究時使用ACEI的猝死或心源性死亡的風險有所增加。

雖然PRAC目前仍在審查這一信號，但作為預防措施，對于目前正在合并使用伊布替尼、利妥昔單抗和ACEI的CLL患者，PRAC建議醫(yī)務人員重新考慮治療策略。

對于正在使用ACEI但尚未開始使用伊布替尼和利妥昔單抗的CLL患者，應在開始伊布替尼用藥前重新考慮治療策略。

正在使用伊布替尼或ACEI的患者，未經(jīng)咨詢醫(yī)務人員不得擅自停藥?；颊呷缬腥魏螁栴}或疑慮，應咨詢醫(yī)務人員。

PRAC將在評估完成后盡快公布最終結(jié)論和建議。

伊布替尼的該份DHPC將遞交給EMA的人用藥品委員會（CHMP）。CHMP一旦做出決定，上市許可持有人將按照商定的溝通計劃，將 DHPC分發(fā)至醫(yī)務人員，并公布在EMA網(wǎng)站和歐盟成員國的有關網(wǎng)站上。

（歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）

加拿大警示瑞德西韋竇性心動過緩的潛在風險

2021年8月18日，加拿大衛(wèi)生部對瑞德西韋（商品名：Veklury）竇性心動過緩的潛在風險進行評估，得出結(jié)論認為瑞德西韋的使用與竇性心動過緩風險之間可能存在聯(lián)系。加拿大衛(wèi)生部將與Veklury制造商合作，更新加拿大產(chǎn)品安全性信息，以包括竇性心動過緩的潛在風險。

Veklury（瑞德西韋）為加拿大有條件批準的處方藥，用于治療需要吸氧的成人和青少年（12歲及以上，體重至少40公斤）新冠病毒（COVID-19）肺炎。批準條件包括要求制造商向加拿大衛(wèi)生部提供有關藥物性能，包括主動安全性監(jiān)測的額外信息。Veklury在加拿大上市的劑型為注射用無菌粉針劑（100 mg/瓶），自2020年10月上市以來，至2021 年 4 月，加拿大醫(yī)院購買了大約 45,000 瓶。

加拿大衛(wèi)生部開展的安全性審查是由Veklury制造商提交的接受Veklury治療的患者出現(xiàn)竇性心動過緩的國際病例報告引發(fā)的。當心臟跳動比正常慢時會發(fā)生竇性心動過緩。竇性心動過緩很少會引起臨床癥狀，如頭暈、疲倦、氣短和胸部不適。

加拿大衛(wèi)生部審查了從以下來源搜索到的可用信息：包括加拿大警戒數(shù)據(jù)庫、國際數(shù)據(jù)庫、已發(fā)表文獻、臨床試驗以及從制造商處收到的信息。在審查時，加拿大衛(wèi)生部尚未收到任何與使用Veklury有關的竇性心動過緩的加拿大報告。然而，在已發(fā)表的文獻中有1例加拿大病例。加拿大衛(wèi)生部評估了接受Veklury治療的47例（46例國際病例和1例加拿大病例）竇性心動過緩的病例報告，其中30例國際病例來自加拿大警戒數(shù)據(jù)庫。在47例病例報告中，39例發(fā)現(xiàn)可能與Veklury的使用有關，6例不太可能有關，2例沒有足夠的信息進行進一步評估。在所有39例評估為可能相關的病例中，現(xiàn)有的患病狀況和/或新冠病毒感染也可能導致竇性心動過緩。加拿大衛(wèi)生部還審閱了已發(fā)表的11 篇科學文獻和制造商提供的 7 項研究中關于使用 Veklury引起竇性心動過緩風險的額外信息。總的來說，上述來源的有限信息表明， Veklury 治療 COVID-19 患者會導致竇性心動過緩。

加拿大衛(wèi)生部對現(xiàn)有信息的審查得出結(jié)論，認為使用Veklury與竇性心動過緩風險之間可能存在聯(lián)系。加拿大衛(wèi)生部將與Veklury制造商合作，更新加拿大產(chǎn)品安全性信息，告知醫(yī)務人員和患者有關竇性心動過緩的潛在風險。

加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測涉及瑞德西韋的安全性信息，以確定和評估潛在的危害。如果發(fā)現(xiàn)新的健康風險，加拿大衛(wèi)生部將采取適當和及時的措施。

（加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00271

 

澳大利亞警示米諾環(huán)素粒細胞缺乏癥風險

2021年8月31日，澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布消息，提示醫(yī)務人員關于米諾環(huán)素的產(chǎn)品信息（PI）正在更新，以包括粒細胞缺乏癥（一種罕見但可能危及生命的不良事件）的信息。米諾環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，可用于治療對其他抗生素耐藥的痤瘡以及各種其他易感感染。

TGA已收到使用米諾環(huán)素治療后出現(xiàn)粒細胞缺乏癥的病例。截至2021年8月25日，TGA 收到了 4 例涉及米諾環(huán)素的粒細胞缺乏癥病例報告。其中1例病例去激發(fā)陽性，另1例為米諾環(huán)素引起粒細胞缺乏癥的死亡病例。在另外2例病例中，不能排除米諾環(huán)素與粒細胞缺乏癥的關聯(lián)性，因為這些病例中有已知可以引起粒細胞缺乏癥的其他并用藥物的混雜因素。

粒細胞缺乏癥是血液中粒細胞數(shù)量極低時發(fā)生的一種嚴重疾病。粒細胞缺乏癥的癥狀和體征包括發(fā)熱、發(fā)冷、虛弱、口腔或咽喉疼痛、牙齦出血、骨痛、低血壓、心跳加快和呼吸困難。患有這種疾病的人由于免疫系統(tǒng)受到抑制而面臨非常高的嚴重感染風險。粒細胞缺乏癥是一種罕見但嚴重的疾病，據(jù)報道發(fā)病率為每年每百萬人口1至5例，大約70%的病例與藥物使用有關。

醫(yī)生處方時應了解米諾環(huán)素相關的粒細胞缺乏癥的潛在風險，認識到在治療期間早期識別、全血細胞計數(shù)監(jiān)測和肝功能檢查的重要性。在使用米諾環(huán)素治療之前，應讓患者了解相關風險，包括體征和癥狀，以及在懷疑發(fā)生粒細胞缺乏癥時應采取的措施。

（澳大利亞治療產(chǎn)品管理局TGA網(wǎng)站）

美國警示治療特定慢性炎癥疾病的JAK抑制劑的嚴重心臟相關事件、癌癥、血栓和死亡風險增加

2021年9月1日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息稱，基于一項已完成的大型隨機安全性臨床試驗，FDA得出結(jié)論，關節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎治療藥物托法替布（商品名為Xeljanz 和 Xeljanz XR）的臨床使用可致嚴重心臟相關事件（例如心臟病發(fā)作或中風）、癌癥、血栓和死亡風險增加。該項試驗在類風濕關節(jié)炎患者中，比較了托法替布和另一種治療關節(jié)炎的被稱作腫瘤壞死因子(TNF) 抑制劑的藥物，試驗的最終結(jié)果還顯示，更低劑量的托法替布也會導致血栓和死亡的風險增加。而之前的基于該項試驗更早期結(jié)果的安全性藥品通訊報道只有在高劑量時才會出現(xiàn)血栓和死亡風險的增加。

FDA正要求與托法替布同屬一類藥物（JAK抑制劑）中的另外兩種關節(jié)炎治療藥物巴瑞替尼（baricitinib）和烏帕替尼（upadacitinib）增加新的和更新的警告。巴瑞替尼和烏帕替尼還沒有在類似托法替布的大型安全性臨床試驗中進行研究，因此它們的風險沒有得到充分評估。然而, 由于這2種藥物與托法替布的作用機制相同，FDA認為它們可能具有如托法替布安全性試驗所示的相似風險。

另外兩種JAK抑制劑魯索替尼（ruxolitinib）和菲卓替尼（fedratinib）不用于治療關節(jié)炎和其他炎癥，所以不在對托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼處方信息進行更新的要求之內(nèi)。魯索替尼和菲卓替尼用于治療血液疾病，被要求對其處方信息進行不同于上述藥物的更新。如果FDA了解到任何額外的安全信息或數(shù)據(jù)，需要更新這些藥物的處方信息，會采取進一步的行動并告知公眾。

托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼被用于治療某些嚴重的，慢性的和進行性炎癥疾病。托法替布是第一個在2012年就獲得批準上市的藥物。這三種藥物都被批準單獨或與其他藥物共同用于治療類風濕關節(jié)炎(RA)。類風濕關節(jié)炎是一種機體攻擊自身關節(jié)，導致疼痛、腫脹、關節(jié)損傷和功能喪失的疾病。托法替布還被批準用于治療以下疾?。恒y屑病關節(jié)炎，這是一種導致關節(jié)疼痛和腫脹的疾病；潰瘍性結(jié)腸炎，是一種累及結(jié)腸的慢性炎癥性疾病; 多關節(jié)病程幼年特發(fā)性關節(jié)炎，一種兒童關節(jié)炎。托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼通過降低免疫系統(tǒng)的活性來發(fā)揮作用；過度活躍的免疫系統(tǒng)可致類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和多關節(jié)病程幼年特發(fā)性關節(jié)炎。上述3種藥物的劑型包括速釋片、緩釋片(隨著時間的推移將藥物釋放到體內(nèi)) 和溶液劑。這些藥物的常見副作用包括上呼吸道感染，例如感冒和鼻竇感染、支氣管炎、頭痛、咳嗽、膽固醇水平升高、高血壓、肌酶水平升高、皮疹、惡心、腹瀉、痤瘡、唇皰疹和帶狀皰疹。

當FDA首次批準托法替布上市時，要求生產(chǎn)企業(yè)輝瑞對服用甲氨蝶呤的類風濕關節(jié)炎患者進行安全性臨床試驗，以評估嚴重心臟相關事件、癌癥和感染風險。該試驗研究了兩種劑量的托法替布(5mg，每日2次，這是RA的批準治療劑量，以及更高的劑量，10mg，每日2次)，與同樣用于治療該疾病的TNF抑制劑進行比較，參與試驗的患者年齡要求在50歲以上，且至少有一種心臟病的風險因素。FDA對最終試驗結(jié)果的審查顯示，與TNF抑制劑治療的患者相比，托法替布2個劑量組治療的患者發(fā)生嚴重心臟相關事件（例如心臟病發(fā)作或中風）、癌癥、血栓和死亡的比例更高。重要的是，與TNF抑制劑相比，2種劑量的托法替布都有更高的血栓風險和死亡率，而之前的中期結(jié)果顯示，只有高劑量的托法替布才有上述風險。對于癌癥，與TNF抑制劑治療的患者相比，托法替布治療的患者發(fā)生淋巴瘤的幾率更高。與使用TNF抑制劑治療的患者相比，托法替布治療的目前吸煙或過去曾吸煙患者肺癌發(fā)生率更高。目前吸煙或有吸煙史的患者總體癌癥風險額外增加。

其他JAK抑制劑尚未在類似的大型安全性臨床試驗中進行研究，因此這些藥物的風險尚未得到評估。然而，由于它們與托法替布具有相同的作用機制，FDA認為這些藥物可能具有與托法替布安全性試驗類似的風險。

FDA要求對托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼說明書進行修訂，增加黑框警告（FDA最重要的警告），以納入包括嚴重心臟相關事件、癌癥、血栓和死亡風險的安全性信息。對醫(yī)務人員的建議包括在開始或繼續(xù)治療前，考量對個體患者的獲益和風險。此外，為了確保這三種藥物對接受它們治療的患者的獲益大于風險，FDA將所有批準的臨床使用限制在對一種或多種TNF抑制劑反應不充分或不能耐受的特定患者。處方信息的多個部分和患者用藥指南也將進行修改。

致患者信息

正在服用托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼的患者，如果目前吸煙或有過去吸煙史，或有心臟病發(fā)作史，在過去曾有其他心臟病發(fā)作，中風，或血栓史，可能會提高發(fā)生與這類藥物相關的嚴重不良反應的風險，應將上述風險因素告知負責的醫(yī)務人員。開始服用這些藥物的患者也應將這些風險因素告知負責的醫(yī)務人員。如果有任何可能提示心臟病發(fā)作、中風或血栓的癥狀，請立即尋求緊急幫助，包括：

?   胸部不適持續(xù)幾分鐘以上，或者消失后又出現(xiàn)

?   胸部、喉部、頸部或下頜劇烈的緊繃、疼痛、壓迫或沉重感

?   手臂、背部、頸部、下頜或胃部不尋常的疼痛或不適

?   呼吸短促，無論是否伴有胸部不適

?   突然全身冷汗

?   惡心或嘔吐

?   感覺頭昏眼花

?   身體某一部分或一側(cè)的虛弱

?   口齒不清

?   嘴角下垂

?   腿或手臂腫脹

?   腿部疼痛或壓痛，或在疼痛或腫脹的腿部或手臂，皮膚發(fā)紅或脫色

使用這些藥物治療會增加患某些癌癥的風險，包括淋巴瘤和肺癌，所以如果出現(xiàn)以下癥狀和體征：頸部、腋窩或腹股溝淋巴結(jié)腫大；經(jīng)常感覺疲憊；發(fā)燒；盜汗；持續(xù)的或加重的咳嗽；呼吸困難；聲音沙啞或喘息；或者不明原因的體重下降等，請告知負責的醫(yī)務人員。如有任何問題或擔憂，請與醫(yī)務人員溝通。

患者每次收到托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼的處方時，請閱讀患者用藥指南。藥物指南將更新關于使用藥物的最新和重要信息，并解釋患者需要了解的重要事項，包括副作用，藥物用途，如何正確服用和儲存，以及在服藥時需要注意的其他事項。

致醫(yī)務人員信息

在開始或繼續(xù)使用托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼治療之前，醫(yī)務人員應考慮個體患者的獲益和風險，尤其適用于目前吸煙或有過去吸煙史的患者、有其他心血管風險因素的患者、惡性腫瘤患者、以及除已成功治療的非黑素瘤皮膚癌外的已知惡性腫瘤患者。向患者提供上述藥物的獲益和風險的忠告，并建議他們在出現(xiàn)心臟病發(fā)作、中風或血栓癥狀和體征時盡快就醫(yī)。

對醫(yī)務人員的額外信息還包括：

?   FDA要求對Janus激酶(JAK)抑制劑托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼的主要心血管不良事件、惡性腫瘤、血栓和死亡的風險增加提出新的和更新的警告。

?   上述藥物的使用限制在對一種或多種TNF抑制劑反應不充分或不能耐受的特定患者。

?   鼓勵患者閱讀他們收到的每份處方的用藥指南，其中解釋了藥物的安全性風險，并提供了其他重要信息。

（美國食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

日本提示依奇珠單抗（基因重組型）的間質(zhì)性肺炎風險

日本厚生勞動?。?span style="line-height:32px;">MHLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）6月15日宣布，依奇珠單抗（Taltz®）產(chǎn)品說明書應進行修訂，以納入間質(zhì)性肺炎藥品不良反應。依奇珠單抗用于治療尋常型銀屑病、紅皮病型銀屑病和強直性脊柱炎等疾病。

過去3年里，在日本總共報告了8例使用單抗治療的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺炎，其中4個病例治療藥物和不良事件之間的因果關系被評估為可能。目前尚無患者死亡報告。

使用依奇珠單抗對患者進行治療時，如出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等癥狀，應立即進行胸部X線、胸部CT掃描、血清標志物檢測等檢查。如懷疑間質(zhì)性肺炎，應停用依奇珠單抗，并給予糖皮質(zhì)激素等適當治療措施。

（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）

日本在納武利尤單抗產(chǎn)品說明中增加發(fā)熱性中性粒細胞減少癥不良反應

日本厚生勞動?。?span style="line-height:32px;">MHLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）近期宣布修改納武利尤單抗（nivolumab，商品名：Opdivo/歐狄沃）的產(chǎn)品說明，增加有關發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（febrile neutropenia）不良反應的提示。

納武利尤單抗在日本的當前獲批適應癥包括：惡性黑色素瘤、不可切除的晚期或復發(fā)性非小細胞肺癌、不可切除的或轉(zhuǎn)移性的腎細胞癌、復發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌、化療后出現(xiàn)進展的不可切除的晚期或復發(fā)性胃癌、不可切除的晚期或復發(fā)性惡性胸膜間皮瘤、化療后出現(xiàn)進展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-High）的不可切除的晚期或復發(fā)性結(jié)直腸癌、化療后出現(xiàn)進展的不可切除的晚期或復發(fā)性食管癌。

在評估了一項臨床試驗（ONO-4538-52研究）的結(jié)果后，MHLW和PMDA做出決定，認為有必要對納武利尤單抗的產(chǎn)品說明進行修改。

PMDA網(wǎng)站發(fā)布的納武利尤單抗產(chǎn)品說明修改信息如下（帶下劃線的為修改部分）：

1. “重要注意事項（IMPORTANT PRECAUTIONS）”項下：“<不可切除的晚期或復發(fā)性非小細胞肺癌> 本品與卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗（基因重組型）合用時可能出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。需仔細監(jiān)測患者病情，必要時可采取開展血液檢查等方法”。

2. “不良反應（Adverse Reactions）”的“嚴重血液異常（serious blood disorder）” 項下：“可能發(fā)生嚴重的血液異常，如免疫性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、粒細胞缺乏癥或發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。此外，當本品與卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗（基因重組型）合用時可能出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥。”

（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）

沙特阿拉伯在含有奧氮平產(chǎn)品說明書中增加夢游癥（夢游）風險提示

2021年6月20日，沙特阿拉伯食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布消息，已要求在含有奧氮平產(chǎn)品說明書中增加夢游癥（夢游）風險提示。

SFDA通知醫(yī)療保健專業(yè)人員有關與使用奧氮平相關的夢游癥（夢游）的潛在風險，并已要求更新含有奧氮平的產(chǎn)品（Olazine®、Olenza®、Zolan®）的產(chǎn)品信息，將夢游癥（夢游）作為藥物不良反應的潛在風險包括在內(nèi)。

奧氮平適用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙，包括混合發(fā)作或躁狂發(fā)作。夢游癥或夢游是一種喚醒性異態(tài)睡眠，由慢波睡眠期間發(fā)起的一系列復雜行為組成，這些行為導致睡眠期間在床上或走路時的大動作。夢游可由睡眠不足、身體或情緒壓力、某些藥物、酒精使用和濫用、發(fā)燒感染（尤其是兒童）以及其他睡眠障礙（如阻塞性睡眠呼吸暫停和不寧腿綜合征）引起。

SFDA回顧了與奧氮平使用相關的夢游潛在風險的已發(fā)表文獻和上市后數(shù)據(jù)庫。審查發(fā)現(xiàn)了針對兩名患者的1個病例系列和7份已發(fā)表的病例報告，表明夢游與使用奧氮平之間可能存在關聯(lián)。此外，SFDA在世界衛(wèi)生組織 (WHO) 數(shù)據(jù)庫中確定了1999年至2021年5月期間報告的64例使用奧氮平引起夢游癥的自發(fā)病例報告。大多數(shù)報告病例來自美國，病例涉及男32例，女29例，其余病例性別不明。大部分年齡范圍在45至64歲之間，其中32例報告為重癥。大部分使用奧氮平后的發(fā)病時間從一天到八年不等。然而，16 例報告合并使用其他藥物，如丙戊酸、舍曲林、氟哌啶醇和米氮平。奧氮平誘發(fā)夢游的機制可能是由于通過阻斷5-羥色胺 (5-HT)2C受體而引起慢波睡眠增加。

（沙特阿拉伯食品藥品監(jiān)督管理局SFDA網(wǎng)站）