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EMA修改帕博利珠單抗產(chǎn)品說明增加舍格林綜合征不良反應(yīng)提示
近期，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布消息，建議修改帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞達(dá)Keytruda）的產(chǎn)品說明，增加有關(guān)舍格林綜合征（Sjogren’s syndrome）不良反應(yīng)的提示。
EMA基于EudraVigilance和文獻(xiàn)中有關(guān)舍格林綜合征和帕博利珠單抗的現(xiàn)有證據(jù)提出了此次修改建議。修改建議的采納日期為2020年10月1日，EMA要求該產(chǎn)品的上市許可持有人在2個(gè)月內(nèi)按照如下要求遞交產(chǎn)品說明（product information）變更申請(qǐng)。
1.產(chǎn)品特性概要（Summary of product characteristics）
“不良影響（Undesirable effects）”項(xiàng)下，“帕博利珠單抗治療患者中的不良反應(yīng)（Adverse reactions in patients treated with pembrolizumab）”匯總表在“肌肉骨骼和結(jié)締組織異常”分類下增加“舍格林綜合征”，其發(fā)生頻率在“單藥治療”和“聯(lián)合化學(xué)療法治療”中為“罕見（rare）”，在“聯(lián)合阿昔替尼治療”中為“偶見（uncommon）”。
2.包裝標(biāo)簽（Package leaflet）
“可能的副作用（Possible side effects ）”項(xiàng)下，帶下劃線的為新增內(nèi)容：
單獨(dú)使用帕博利珠單抗有以下副作用的報(bào)告：
罕見（可能影響千分之一的患者）
引起免疫系統(tǒng)攻擊分泌體液的腺體（如淚腺和唾液腺）的疾?。ㄉ岣窳志C合征）。
帕博利珠單抗聯(lián)合化學(xué)療法的臨床試驗(yàn)中有以下副作用的報(bào)告：
罕見（可能影響千分之一的患者）
引起免疫系統(tǒng)攻擊分泌體液的腺體（如淚腺和唾液腺）的疾?。ㄉ岣窳志C合征）。
帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼的臨床試驗(yàn)中有以下副作用的報(bào)告：
偶見（可能影響百分之一的患者）
引起免疫系統(tǒng)攻擊分泌體液的腺體（如淚腺和唾液腺）的疾?。ㄉ岣窳志C合征）。
（歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）
原文鏈接：
加拿大完成替格瑞洛的中樞性睡眠呼吸暫停的
潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
加拿大衛(wèi)生部近期評(píng)估了使用替格瑞洛治療的患者中中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）的潛在風(fēng)險(xiǎn)。本安全性評(píng)估是由《英國臨床藥理學(xué)雜志》上發(fā)表的2例CSA確診病例引發(fā)的。這2個(gè)病例在開始使用替格瑞洛治療后發(fā)生了CSA。CSA是一種睡眠時(shí)呼吸反復(fù)停止和開始的癥狀。.
加拿大衛(wèi)生部評(píng)估了該國Vigilance數(shù)據(jù)庫、國際數(shù)據(jù)庫和出版文獻(xiàn)的可用信息。加拿大衛(wèi)生部在評(píng)估時(shí)，已收到上述2份相關(guān)的CSA報(bào)告，但沒有足夠的信息進(jìn)行評(píng)估。通過檢索文獻(xiàn)和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)包含足夠信息的9份病例報(bào)告（無加拿大病例，9份為國際病例），其中有4起來自加拿大警戒數(shù)據(jù)庫。其中的8份報(bào)告不能排除替格瑞洛的使用與CSA之間的相關(guān)性；發(fā)現(xiàn)4份報(bào)告很可能相關(guān)，4份報(bào)告可能相關(guān)，1份報(bào)告可能不相關(guān)。加拿大衛(wèi)生部還查閱了已發(fā)表文獻(xiàn)中2項(xiàng)研究的額外信息，這兩項(xiàng)研究在設(shè)計(jì)上都有一些不足之處，并報(bào)告了相互矛盾的結(jié)果，目前還沒有足夠的信息來確定替格瑞洛的使用與CSA之間的關(guān)聯(lián)性。
加拿大衛(wèi)生部對(duì)現(xiàn)有信息評(píng)估后得出結(jié)論，使用替格瑞洛與CSA風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在相關(guān)性。加拿大衛(wèi)生部將與生產(chǎn)商共同更新替格瑞洛的安全信息，添加該潛在安全問題的警告。替格瑞洛的產(chǎn)品安全信息更新后，將進(jìn)一步在健康產(chǎn)品信息觀察中發(fā)布通報(bào)，告知醫(yī)務(wù)人員和患者潛在風(fēng)險(xiǎn)。
替格瑞洛（商品名：Brilinta）自2011年起在加拿大上市授權(quán)作為處方藥，與低劑量乙酰水楊酸（例如阿司匹林）一起使用，以降低中風(fēng)、心臟病發(fā)作或死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛有60毫克和90毫克兩種片劑， 90 mg片劑用于最近有過心臟病發(fā)作或嚴(yán)重胸痛（不穩(wěn)定性心絞痛）的患者，60 mg片劑用于心臟病發(fā)作后需要長期治療（一年以上）的患者。60 mg片劑也可用于既往無心臟病發(fā)作、有冠狀動(dòng)脈疾病和2型糖尿病的患者，并曾接受過打開阻塞或狹窄的心臟血管的手術(shù)（經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療）。2014年至2019年間，加拿大約有200萬份替格瑞洛處方。
（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00248
日本警示哌拉西林他唑巴坦的低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)
2020年10月6日，日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）經(jīng)過評(píng)估，要求修訂哌拉西林他唑巴坦注射劑的說明書以增加低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)提示。
哌拉西林他唑巴坦的敏感菌包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、檸檬酸桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、沙雷菌、變形桿菌、普羅維登西亞、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌的易感菌株，不動(dòng)桿菌、消化鏈球菌、梭狀芽孢桿菌（不包括艱難梭狀芽孢桿菌）、擬桿菌屬和普氏菌。在日本臨床用于敗血癥、深部皮膚感染、糜爛或潰瘍繼發(fā)感染、肺炎、腎盂腎炎、復(fù)雜性膀胱炎、腹膜炎、腹腔膿腫、膽囊炎和膽管炎以及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的治療。
在日本，已有使用哌拉西林他唑巴坦治療的患者出現(xiàn)低鉀血癥的報(bào)告。從日本過去的3個(gè)財(cái)政年度至今，共報(bào)告了5例涉及低鉀血癥的病例（包括3例藥品與事件之間可能存在因果關(guān)系的病例）。到目前為止尚未有患者死亡的報(bào)告。日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）及藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）經(jīng)咨詢專家委員會(huì)后得出結(jié)論認(rèn)為，有必要修訂藥品說明書，在“具有臨床意義的不良反應(yīng)”項(xiàng)下增加“低鉀血癥”。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html
加拿大衛(wèi)生部警示含苯佐卡因的產(chǎn)品與兩歲以下兒童的高鐵血紅蛋白血癥風(fēng)險(xiǎn)
2020年10月22日加拿大衛(wèi)生部向醫(yī)療保健專業(yè)人員包括包括家庭醫(yī)生，全科醫(yī)生，皮膚科醫(yī)生，兒科醫(yī)生，牙醫(yī)，護(hù)士和藥劑師發(fā)布含苯佐卡因的產(chǎn)品與兩歲以下兒童的高鐵血紅蛋白血癥風(fēng)險(xiǎn)的信息公告。
關(guān)鍵信息
苯佐卡因與高鐵血紅蛋白血癥（MetHb）有關(guān)，高鐵血紅蛋白血癥是一種嚴(yán)重的，可能危及生命的不良反應(yīng)。加拿大衛(wèi)生部擔(dān)心，盡管先前有關(guān)于這種風(fēng)險(xiǎn)的警告，但2歲以下的兒童仍可能會(huì)服用含苯佐卡因的產(chǎn)品。
提醒醫(yī)療保健專業(yè)人員不要為2歲以下的兒童推薦含苯佐卡因的產(chǎn)品。
在2018年，加拿大衛(wèi)生部停止授權(quán)將這些產(chǎn)品用于2歲以下的兒童，因?yàn)檫@些產(chǎn)品的受益并未超過該年齡段高鐵血紅蛋白血癥的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，特別是因?yàn)?歲以下的兒童可能無法表達(dá)他們有高鐵血紅蛋白血癥的癥狀。
問題
苯佐卡因在成年人和兒童中都會(huì)引起嚴(yán)重的血液病，稱為高鐵血紅蛋白血癥（MetHb）。目前，在加拿大銷售的所有含苯佐卡因的產(chǎn)品（含片（錠劑）除外）都必須包含有關(guān)高鐵血紅蛋白血癥風(fēng)險(xiǎn)的警告。
在2018年，加拿大衛(wèi)生部停止授權(quán)將含苯佐卡因的產(chǎn)品用于2歲以下的兒童，因?yàn)楦哞F血紅蛋白血癥的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)大于收益，尤其是因?yàn)?歲以下的兒童可能無法告知他們正在經(jīng)歷以下癥狀：高鐵血紅蛋白血癥，例如無力，意識(shí)混亂，頭痛和/或呼吸困難。
加拿大衛(wèi)生部擔(dān)心，盡管先前有關(guān)于這種健康風(fēng)險(xiǎn)的警告，但2歲以下的兒童仍可能會(huì)服用含苯佐卡因的產(chǎn)品。
背景資料
包含苯佐卡因的非處方（OTC）產(chǎn)品有不同的配方（凝膠劑，噴霧劑，藥簽，液體，洗劑，霜?jiǎng)┖秃?，通常用于暫時(shí)緩解因各種情況而引起的輕微疼痛，包括喉嚨痛、牙痛、潰瘍和口腔或牙齦刺激。含有苯佐卡因的OTC產(chǎn)品也已用于治療牙痛。
苯佐卡因與高鐵血紅蛋白血癥（MetHb）有關(guān)，后者是一種嚴(yán)重的血液疾病，會(huì)降低紅細(xì)胞向體內(nèi)輸送氧氣的能力。加拿大衛(wèi)生部此前曾在2012年4月、2011年4月和2006年11月就此安全問題進(jìn)行過交流。
2012年，加拿大衛(wèi)生部要求所有含苯佐卡因的產(chǎn)品（含片（錠劑）除外）制造商在包裝和標(biāo)簽上添加有關(guān)高鐵血紅蛋白血癥風(fēng)險(xiǎn)的新警告。這些警告包括請(qǐng)?jiān)?歲以下的兒童中使用這些產(chǎn)品之前咨詢醫(yī)療保健專業(yè)人員。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2018年發(fā)布了《藥品安全通訊》（DSC），警告在牙齦或口腔中使用苯佐卡因產(chǎn)品（凝膠，液體和噴霧劑）會(huì)引起罕見但嚴(yán)重可能致命的不良反應(yīng)高鐵血紅蛋白血癥?！端幤钒踩ㄓ崱肪嬲f，由于不利的風(fēng)險(xiǎn)獲益特征，這些產(chǎn)品不應(yīng)再用于2歲以下的嬰兒和兒童中，在年齡較大的兒童和成人中使用時(shí)也要謹(jǐn)慎。
2018年，加拿大衛(wèi)生部決定停止授權(quán)2歲以下兒童使用含苯佐卡因的產(chǎn)品，原因是：這些產(chǎn)品的獲益并未超過2歲以下兒童中高鐵血紅蛋白血癥的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)高鐵血紅蛋白血癥患兒父母/看護(hù)人的警告不足，因?yàn)?歲以下的兒童可能無法傳達(dá)他們正在經(jīng)歷高鐵血紅蛋白血癥的癥狀，例如虛弱、精神錯(cuò)亂、頭痛和/或呼吸困難。
大多數(shù)在2018年之前獲得許可的含苯佐卡因產(chǎn)品的制造商都增加了有關(guān)高鐵血紅蛋白血癥風(fēng)險(xiǎn)的警告，并停止在2歲以下兒童中推廣使用這些產(chǎn)品。 2020年8月，加拿大衛(wèi)生部停止銷售少數(shù)幾種尚未更新標(biāo)簽的含苯佐卡因產(chǎn)品。
盡管采取了這些措施，加拿大衛(wèi)生部仍擔(dān)心，鑒于苯佐卡因產(chǎn)品牙痛治療的長期歷史，醫(yī)療保健專業(yè)人員和父母/護(hù)理人員可能會(huì)繼續(xù)該年齡段推薦或使用苯佐卡因產(chǎn)品。
消費(fèi)者須知
包含苯佐卡因的非處方產(chǎn)品有不同劑型（凝膠劑，噴霧劑，藥簽，液體，洗劑，乳膏和錠劑），通常用于暫時(shí)緩解各種情況下的輕微疼痛，包括喉嚨痛、牙痛、潰瘍和口腔或牙齦刺激。含有苯佐卡因的OTC產(chǎn)品也用于治療出牙痛。
含有苯佐卡因的OTC產(chǎn)品與高鐵血紅蛋白血癥（MetHb）有關(guān)。高鐵血紅蛋白血癥是一種嚴(yán)重的血液病，會(huì)降低紅細(xì)胞向體內(nèi)輸送氧氣的能力。
自2018年以來，加拿大衛(wèi)生部未授權(quán)2歲以下兒童使用任何含苯佐卡因的產(chǎn)品。對(duì)于幼兒，MetHb的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)大于苯佐卡因的受益，尤其是因?yàn)閮和赡軣o法告知他們正在經(jīng)歷MetHb的癥狀，例如虛弱、精神錯(cuò)亂、頭痛和/或呼吸困難。建議父母和監(jiān)護(hù)人不要在2歲以下的嬰兒和兒童中使用含苯佐卡因的產(chǎn)品。
父母和護(hù)理人員應(yīng)聯(lián)系其醫(yī)療保健專業(yè)人員，以獲取有關(guān)此新安全信息的更多詳細(xì)信息，或有關(guān)減輕牙痛和其他口腔疼痛的替代選擇的更多信息。
給醫(yī)療保健專業(yè)人員的信息
提醒醫(yī)療保健專業(yè)人員不要為2歲以下的兒童推薦含苯佐卡因的產(chǎn)品。
加拿大衛(wèi)生部采取的行動(dòng)
加拿大衛(wèi)生部此前曾于2006年11月（2011年4月）就此安全問題進(jìn)行溝通，并于2012年4月引入了新的說明書標(biāo)簽要求。2018年，加拿大衛(wèi)生部停止授權(quán)將含苯佐卡因的產(chǎn)品用于2歲以下的兒童。加拿大衛(wèi)生部正在通過加拿大健康網(wǎng)站上的召回和安全警報(bào)數(shù)據(jù)庫將該重要安全信息傳達(dá)給醫(yī)療保健專業(yè)人員和加拿大人。此信息將通過MedEffectTM電子通知電子郵件系統(tǒng)以及社交媒體渠道（包括LinkedIn和Twitter）進(jìn)一步發(fā)布。
原文鏈接：
https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2020/74173a-eng.php
文字整理：唐長征
