加拿大警示泊馬度胺和沙利度胺的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病風(fēng)險(xiǎn)

  2021年5月27日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息稱，基于對(duì)現(xiàn)有資料的審查得出結(jié)論，使用泊馬度胺和沙利度胺與進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)性。PML是一種罕見但嚴(yán)重且可能致命的腦部機(jī)會(huì)性感染，由John Cunningham (JC) 病毒導(dǎo)致，通常與免疫系統(tǒng)削弱有關(guān)。PML通常是致命的，因此，重要的是要及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行適當(dāng)?shù)刂委煛?/span>

  泊馬度胺（商品名為Pomalyst）和沙利度胺（商品名為Thalomid）被批準(zhǔn)在加拿大上市銷售的處方藥，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。沙利度胺自2010年起在加拿大上市，有規(guī)格分別為50mg, 100mg和200mg的膠囊。泊馬度胺自2014年起在加拿大上市，規(guī)格分別為1mg, 2mg, 3mg和4mg的膠囊。在2015年1月至2020年12月，沙利度胺共開具處方約492張，泊馬度胺共開具處方約5832張。

  加拿大衛(wèi)生部在服用泊馬度胺的患者出現(xiàn)PML病例報(bào)告后，對(duì)使用泊馬度胺或沙利度胺的患者出現(xiàn)PML（一種罕見腦部感染）的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了審查。加拿大衛(wèi)生部審查了從加拿大警戒數(shù)據(jù)庫、世界衛(wèi)生組織的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫、已發(fā)表文獻(xiàn)和生產(chǎn)企業(yè)提供的信息中檢索到的現(xiàn)有信息。在審查時(shí)，加拿大衛(wèi)生部尚未收到加拿大國內(nèi)關(guān)于PML與泊馬度胺和沙利度胺使用有關(guān)的任何報(bào)告。安全性審查評(píng)估了25例國際病例報(bào)告的PML患者，其中，使用泊馬度胺16例報(bào)告，使用沙利度胺9例報(bào)告。對(duì)于泊馬度胺報(bào)告，有15例顯示該藥物和PML之間可能存在關(guān)聯(lián)性，1例沒有足夠的信息來進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)于沙利度胺報(bào)告，6例顯示可能相關(guān)，3例不太可能相關(guān)。所有病例均有其他相關(guān)因素，如患者服用的其他可能導(dǎo)致PML的藥物，或可能影響患者免疫系統(tǒng)和/或有感染風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療條件。多發(fā)性骨髓瘤本身就是PML的一個(gè)危險(xiǎn)因素。加拿大衛(wèi)生部對(duì)科學(xué)文獻(xiàn)的審查沒有找到一個(gè)明確的機(jī)制來解釋泊馬度胺和沙利度胺是如何導(dǎo)致PML的。

  加拿大衛(wèi)生部對(duì)現(xiàn)有資料的審查得出結(jié)論，泊馬度胺和沙利度胺與PML風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)性。泊馬度胺的加拿大產(chǎn)品安全信息已更新，包括納入了PML風(fēng)險(xiǎn)的警告；加拿大衛(wèi)生部正在與生產(chǎn)企業(yè)合作更新沙利度胺的加拿大產(chǎn)品信息，以納入這一罕見的安全性問題。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00268

加拿大警示納武利尤單抗的血液疾病、細(xì)胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征潛在風(fēng)險(xiǎn)

  2021年5月19日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布信息，警示納武利尤單抗（nivolumab，商品名：歐狄沃Opdivo）的某些血液疾病、細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome）和腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome）潛在風(fēng)險(xiǎn)。

  潛在安全性問題

  血液疾病：自身免疫性溶血性貧血，即免疫系統(tǒng)破壞自身的紅細(xì)胞；再生障礙性貧血，即機(jī)體停止產(chǎn)生足夠的新血細(xì)胞。

  細(xì)胞因子釋放綜合征：一種全身炎性反應(yīng)，以發(fā)熱和多器官損傷為特征；腫瘤溶解綜合征：癌細(xì)胞快速分解，分解物釋放到血液中導(dǎo)致血液化學(xué)失衡和器官損傷。

  關(guān)鍵信息

  納武利尤單抗在加拿大是獲準(zhǔn)上市銷售的處方藥，可單獨(dú)用藥或與伊匹單抗（商品名：Yervoy)聯(lián)合使用，用于治療某些類型的皮膚癌、頭頸癌、血細(xì)胞癌、肺癌和腎癌。部分用途在批準(zhǔn)時(shí)附有要求制造商提供額外信息的條件。

  加拿大衛(wèi)生部審查了納武利尤單抗單獨(dú)使用或與伊匹單抗聯(lián)合使用時(shí)的下列潛在風(fēng)險(xiǎn)：

  自身免疫性溶血性貧血

  再生障礙貧血

  細(xì)胞因子釋放綜合征

  腫瘤溶解綜合征

  觸發(fā)上述審查的是來自制造商的安全性信息和發(fā)表在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上的報(bào)告。

  加拿大衛(wèi)生部基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的審查結(jié)論為，納武利尤單抗單獨(dú)使用或與伊匹單抗聯(lián)合使用，與自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細(xì)胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)存在可能的關(guān)聯(lián)性。

  納武利尤單抗的加拿大產(chǎn)品安全性信息（加拿大產(chǎn)品專論，CPM）已更新，納入了對(duì)自身免疫性溶血性貧血風(fēng)險(xiǎn)的警示信息。加拿大衛(wèi)生部正在與納武利尤單抗的制造商合作，以在CPM中納入再生障礙貧血、細(xì)胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)。

  概述

  加拿大衛(wèi)生部審查了納武利尤單抗單獨(dú)使用或與伊匹單抗聯(lián)合使用時(shí)的自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細(xì)胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)。觸發(fā)此次審查的是來自制造商的安全性信息和發(fā)表在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上的報(bào)告。

  自身免疫性溶血性貧血是一種機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊并破壞自身紅細(xì)胞的疾病。再生障礙貧血是機(jī)體停止產(chǎn)生足夠的新血細(xì)胞的一種情況。

  細(xì)胞因子是對(duì)細(xì)胞功能非常重要的小蛋白質(zhì)，高水平的細(xì)胞因子可能會(huì)導(dǎo)致全身性的炎性反應(yīng)增加。當(dāng)免疫系統(tǒng)對(duì)感染或某些藥物的反應(yīng)過于強(qiáng)烈時(shí)，免疫細(xì)胞大量、快速的將細(xì)胞因子釋放到血液中，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征。細(xì)胞因子釋放綜合征是一種嚴(yán)重且可能危及生命的炎性反應(yīng)，其癥狀可能包括發(fā)熱、頭痛、疲倦和多器官損傷。

  腫瘤溶解綜合征是一種可能危及生命的疾病，可發(fā)生在癌癥治療期間。當(dāng)癌細(xì)胞因癌癥治療而分解（死亡）時(shí)，癌細(xì)胞會(huì)將其內(nèi)容物（鹽和蛋白質(zhì)）釋放到血液中。癌細(xì)胞分解迅速時(shí)，上述物質(zhì)在血液中的上升速度超過腎臟將其從血液中清除的速度，這會(huì)導(dǎo)致血液的化學(xué)平衡發(fā)生變化，從而影響多個(gè)器官的功能，最常見的受累器官為腎臟、心臟和大腦。

  在加拿大的使用情況

  納武利尤單抗在加拿大是獲準(zhǔn)上市銷售的處方藥，可單獨(dú)使用或與伊匹單抗聯(lián)合使用，用于治療某些類型的皮膚癌、頭頸癌、血細(xì)胞癌、肺癌和腎癌。部分適應(yīng)癥在批準(zhǔn)時(shí)附有要求制造商提供更多臨床信息的條件。

  納武利尤單抗的給藥方式為在具有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的監(jiān)督下，直接通過靜脈給藥。

  納武利尤單抗為注射用無菌溶液，有40mg/4mL和100mg/10mL兩種規(guī)格，包裝為一次性小瓶。

  納武利尤單抗在加拿大的上市時(shí)間為2015年10月。

  安全性評(píng)估結(jié)果

  加拿大衛(wèi)生部審查了制造商提供的信息，以及加拿大警戒數(shù)據(jù)庫（the Canada Vigilance Database）、國際數(shù)據(jù)庫和已發(fā)表文獻(xiàn)的信息。

  應(yīng)加拿大衛(wèi)生部的要求，制造商對(duì)納武利尤單抗單獨(dú)使用或與伊匹單抗聯(lián)合使用進(jìn)行了安全性審查，評(píng)估自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細(xì)胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。制造商認(rèn)為納武利尤單抗與自身免疫性溶血性貧血之間可能存在關(guān)聯(lián)性，并同意將此風(fēng)險(xiǎn)納入CPM。

  加拿大衛(wèi)生部進(jìn)一步審查了納武利尤單抗單獨(dú)使用或與伊匹單抗聯(lián)合使用的再生障礙貧血、細(xì)胞因子釋放綜合征和腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)：

  對(duì)于再生障礙貧血，加拿大衛(wèi)生部共收到3例本國報(bào)告，只有1例符合進(jìn)一步評(píng)估的要求。因此本次審查關(guān)注了16例病例報(bào)告（1例加拿大報(bào)告，15例國外報(bào)告）。16例病例中，7例（含加拿大病例）被認(rèn)為與納武利尤單抗的使用很可能有關(guān)，8例可能有關(guān)，1例可能無關(guān)。

  對(duì)于細(xì)胞因子釋放綜合征，加拿大衛(wèi)生部共收到6例本國報(bào)告，只有1例符合進(jìn)一步評(píng)估的要求。因此本次審查關(guān)注了13例病例報(bào)告（1例加拿大報(bào)告，12例國外報(bào)告）。不能排除細(xì)胞因子釋放綜合征與納武利尤單抗使用的關(guān)聯(lián)性，13例病例中，7例（含加拿大病例）被認(rèn)為很可能有關(guān)，6例可能有關(guān)。

  對(duì)于腫瘤溶解綜合征，加拿大衛(wèi)生部共收到2例本國報(bào)告，這2例均不符合進(jìn)一步評(píng)估的要求。因此本次審查關(guān)注了12例國外報(bào)告。不能排除腫瘤溶解綜合征與納武利尤單抗使用的關(guān)聯(lián)性，12例病例中，2例被認(rèn)為很可能有關(guān)，10例可能有關(guān)。

  結(jié)論和措施

  加拿大衛(wèi)生部基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的審查結(jié)論為，納武利尤單抗單獨(dú)使用或與伊匹單抗聯(lián)合使用，與自身免疫性溶血性貧血、再生障礙貧血、細(xì)胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)存在可能的關(guān)聯(lián)性。

  納武利尤單抗的加拿大產(chǎn)品安全性信息已經(jīng)更新，在CPM的【警告和注意事項(xiàng)】（Warning and Precautions）項(xiàng)下納入了自身免疫性溶血性貧血風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部正與納武利尤單抗的制造商合作，以進(jìn)一步在CPM中納入再生障礙貧血、細(xì)胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征風(fēng)險(xiǎn)。

  加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測(cè)納武利尤單抗的安全性信息，以識(shí)別和評(píng)估潛在危害。如果發(fā)現(xiàn)新的健康風(fēng)險(xiǎn)，加拿大衛(wèi)生部將及時(shí)采取適宜措施。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00267

由于嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，美國限制奧貝膽酸（Ocaliva）用于伴有晚期肝硬化的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者

  美國食品藥品管理局（FDA）限制在患有原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）并伴有晚期肝硬化的患者中使用肝病藥物Ocaliva（奧貝膽酸），因?yàn)閵W貝膽酸可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷。部分伴有肝硬化的PBC患者，尤其是伴有晚期肝硬化表現(xiàn)的患者，使用奧貝膽酸后出現(xiàn)了肝功能衰竭，有時(shí)需要肝移植。在奧貝膽酸加速批準(zhǔn)后的五年中，F(xiàn)DA在伴有肝硬化的PBC患者中發(fā)現(xiàn)了25例與奧貝膽酸相關(guān)的肝功能失代償或肝功能衰竭的的嚴(yán)重肝損傷病例，這些患者有的有肝硬化（失代償期）臨床體征，有的沒有肝硬化（代償期）臨床體征。其中一些PBC患者在開始使用奧貝膽酸前就患有晚期肝硬化。

  FDA在奧貝膽酸處方信息和患者用藥指南中增加了新的禁忌癥，提示奧貝膽酸禁用于伴有晚期肝硬化的PBC患者。FDA還修訂了黑框警告，黑框警告包括上述信息以及有關(guān)此風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)警告。

  根據(jù)最初的臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA認(rèn)為無晚期肝硬化的PBC患者使用奧貝膽酸的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。FDA將繼續(xù)監(jiān)測(cè)和評(píng)估奧貝膽酸的臨床獲益和不良事件，并向公眾傳達(dá)任何新的有用信息。

  FDA建議患有肝硬化的PBC患者，如果正在服用奧貝膽酸，應(yīng)與醫(yī)療保健專業(yè)人員討論這些新的警告信息。如果出現(xiàn)任何癥狀，應(yīng)立即聯(lián)系處方醫(yī)生，這可能是肝損傷惡化或進(jìn)展為晚期肝硬化的體征。

  FDA建議醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)在開始使用奧貝膽酸之前應(yīng)確定PBC患者是否患有晚期肝硬化，因?yàn)檫@些患者禁用該藥。晚期肝硬化是指目前或之前有肝功能失代償（如腦病、凝血功能障礙）或門靜脈高壓（如腹水、胃食管靜脈曲張、血小板持續(xù)減少）證據(jù)的肝硬化。在奧貝膽酸治療期間，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床評(píng)估定期監(jiān)測(cè)患者疾病進(jìn)展，以確定是否需要停藥。在進(jìn)展為晚期肝硬化的患者中永久停用奧貝膽酸。還應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有臨床上明顯的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)可能表現(xiàn)為急慢性肝病的病情發(fā)展，包括惡心、嘔吐、腹瀉、黃疸、鞏膜黃疸和/或尿色深。出現(xiàn)這些癥狀的患者中應(yīng)永久停用奧貝膽酸。

  （美國食品藥品管理局FDA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/ocaliva-obeticholic-acid-intercept-pharmaceuticals-drug-safety-communication-due-risk-serious-liver?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

英國發(fā)布針對(duì)不同左甲狀腺素產(chǎn)品間更換時(shí)出現(xiàn)癥狀患者的新處方建議

  2021年5月19日，英國藥品和健康醫(yī)療產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布對(duì)左甲狀腺素制劑的安全性更新，針對(duì)不同左甲狀腺素產(chǎn)品間更換時(shí)出現(xiàn)癥狀患者提出新處方建議：若患者在換用其他左甲狀腺素片產(chǎn)品時(shí)報(bào)告持續(xù)癥狀，應(yīng)考慮堅(jiān)持處方已知該患者耐受良好的特定產(chǎn)品；若在堅(jiān)持使用特定產(chǎn)品的情況下仍然存在癥狀或甲狀腺功能控制不良，應(yīng)考慮左甲狀腺素的口服溶液制劑。

  背景

  左甲狀腺素被批準(zhǔn)用于控制甲狀腺功能減退癥。在英國，通常以通用名開具左甲狀腺素處方，處方上不指定具體產(chǎn)品名稱。因此，患者可能根據(jù)當(dāng)?shù)厮幏康墓?yīng)情況在不同左甲狀腺素產(chǎn)品間更換，而處方醫(yī)師一般不知曉患者在某特定時(shí)期服用的具體產(chǎn)品。英國為確保產(chǎn)品間的相容性（生物等效性），在許可時(shí)有嚴(yán)格監(jiān)管規(guī)定，這支持了這種通用名處方的方式。

  然而，MHRA收到了患者在不同左甲狀腺素產(chǎn)品間更換時(shí)發(fā)生不良事件的報(bào)告。MHRA對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并就是否需要采取任何監(jiān)管措施以最小化不同左甲狀腺素產(chǎn)品間更換時(shí)發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，向人用藥物委員會(huì)（CHM）尋求建議。

  報(bào)告情況及評(píng)價(jià)

  左甲狀腺素是英國最常用的處方藥之一。2016年1月1日至2020年12月31日，英國零售藥房和醫(yī)院藥房按處方分發(fā)了近2.6億包左甲狀腺素。

  2015年1月1日至2019年12月31日這5年內(nèi)，MHRA收到了335份黃卡報(bào)告使用左甲狀腺素時(shí)發(fā)生“產(chǎn)品替換問題”、“病情惡化”或“藥物無效”中的一條或多條術(shù)語。大多數(shù)報(bào)告來自患者而非醫(yī)務(wù)人員，其中47例報(bào)告者為醫(yī)務(wù)人員。伴隨癥狀大多與甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進(jìn)癥相符，包括疲乏、頭痛、不適、焦慮、心悸、瘙癢癥、惡心、肌痛、頭暈、關(guān)節(jié)痛、感受異常、脫發(fā)、抑郁、體重異常增加和失眠。

  335例病例中有12例報(bào)告在使用相關(guān)藥物進(jìn)行第二次試驗(yàn)后癥狀再次出現(xiàn)。335例病例中僅27例含有甲狀腺功能檢查結(jié)果。其中，9例提示甲狀腺功能減退狀態(tài)，4例提示甲狀腺功能亢進(jìn)，14例甲狀腺功能正常。大多數(shù)病例中無法獲得產(chǎn)品更換前的甲狀腺功能檢查數(shù)據(jù)，不能確認(rèn)換藥前甲狀腺功能控制良好，或不能指示是否在參考范圍內(nèi)出現(xiàn)參數(shù)的實(shí)質(zhì)性改變。

  患者在左甲狀腺素產(chǎn)品間更換時(shí)出現(xiàn)癥狀的基礎(chǔ)原因尚不明確。潛在成因因素可能包括：

  ? 潛在影響左甲狀腺素吸收的胃腸道合并癥

  ? 同時(shí)使用可影響左甲狀腺素吸收的降胃酸藥物

  ? 甲狀腺儲(chǔ)備非常低

  ? 對(duì)特定品牌的輔料不耐受或過敏

  ? 與甲狀腺激素合成或甲狀腺受體功能相關(guān)的特定基因型

  在大多數(shù)情況下，左甲狀腺素片制劑更換時(shí)出現(xiàn)的癥狀可能提示需要調(diào)整劑量。然而，某些患者甲狀腺功能檢查顯示生化指標(biāo)正常，但仍會(huì)出現(xiàn)癥狀。

  在《英國醫(yī)務(wù)人員指南》中提及了少數(shù)患者出現(xiàn)的這些癥狀。指南中指出，盡管以通用名開具左甲狀腺素的處方適合絕大多數(shù)患者，但在極少數(shù)情況下，患者可能需要開具特定品牌的左甲狀腺素。在一些患者中，左甲狀腺素口服溶液劑型與片劑相比，可更好地控制甲狀腺功能。

  對(duì)醫(yī)務(wù)人員的建議

  CHM考慮了英國的報(bào)告，并建議對(duì)于大多數(shù)患者應(yīng)繼續(xù)以通用名開具左甲狀腺素處方。若患者在更換左甲狀腺素品牌后出現(xiàn)癥狀，建議醫(yī)務(wù)人員考慮檢查甲狀腺功能并參考下列建議：

  ? 以通用名開具左甲狀腺素處方仍適用于大多數(shù)患者，這些仿制藥的許可得到生物等效性試驗(yàn)的支持

  ? 小部分左甲狀腺素治療患者報(bào)告將左甲狀腺素片換為其他產(chǎn)品時(shí)，出現(xiàn)常與甲狀腺功能異常相符癥狀；《英國醫(yī)務(wù)人員指南》中提及了這些病例

  ? 若患者在更換左甲狀腺素產(chǎn)品后報(bào)告癥狀，應(yīng)考慮檢查甲狀腺功能

  ? 若患者在更換左甲狀腺素產(chǎn)品后癥狀持續(xù)存在，無論是生化指標(biāo)正常還是有甲狀腺功能異常的證據(jù)，應(yīng)考慮固定開具已知該患者耐受良好的特定左甲狀腺素產(chǎn)品

  ? 若在堅(jiān)持使用特定產(chǎn)品情況下仍持續(xù)存在癥狀或甲狀腺功能控制不良，應(yīng)考慮左甲狀腺素的口服溶液制劑

  （英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/levothyroxine-new-prescribing-advice-for-patients-who-experience-symptoms-on-switching-between-different-levothyroxine-products

加拿大提示嗜鉻細(xì)胞瘤患者中全身用皮質(zhì)類固醇致嗜鉻細(xì)胞瘤危象的風(fēng)險(xiǎn)

  加拿大衛(wèi)生部在2021年5月的Health Product InfoWatch中發(fā)布消息，提示在已確診、疑似或未察覺的嗜鉻細(xì)胞瘤患者中使用全身用皮質(zhì)類固醇時(shí)的嗜鉻細(xì)胞瘤危象風(fēng)險(xiǎn)。

  關(guān)鍵信息

  ? 據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)全身用皮質(zhì)類固醇（如地塞米松）用于已確診、疑似或未察覺的嗜鉻細(xì)胞瘤患者時(shí)，與嗜鉻細(xì)胞瘤危象（一種罕見且危及生命的急癥）有關(guān)。

  ? 對(duì)已確診或疑似嗜鉻細(xì)胞瘤患者，在接受全身用皮質(zhì)類固醇治療前應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和獲益。

  ? 鑒于目前全身用地塞米松在COVID-19治療中的應(yīng)用，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)接受地塞米松治療的患者是否出現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)，包括嗜鉻細(xì)胞瘤危象。

  背景

  地塞米松是一種具有糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的皮質(zhì)類固醇產(chǎn)品，用于治療多種炎癥相關(guān)性病癥，包括但不限于重度過敏、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、各種皮膚和眼部病癥、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液疾病、潰瘍性結(jié)腸炎和某些類型的血癌。

  近日，加拿大公共衛(wèi)生署發(fā)布了一份源自臨床藥理學(xué)工作組的聲明，推薦在需要補(bǔ)氧或機(jī)械通氣的COVID-19住院患者治療中，應(yīng)盡可能考慮靜脈注射6 mg地塞米松進(jìn)行全身性給藥，并持續(xù)10天。

  據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，全身使用地塞米松和其他類型的皮質(zhì)類固醇在已確診、疑似或未察覺的嗜鉻細(xì)胞瘤患者中可引發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤危象。

  嗜鉻細(xì)胞瘤是一種罕見的、分泌兒茶酚胺的交感神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，起源于腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞。臨床表現(xiàn)可能有所不同，特征性體征和癥狀包括高血壓、出汗、心悸和頭痛。

  嗜鉻細(xì)胞瘤危象是一種罕見的危及生命的內(nèi)分泌急癥，該情況下嗜鉻細(xì)胞瘤釋放高水平兒茶酚胺，導(dǎo)致急性、重度血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，從而引起多器官功能障礙。采用恰當(dāng)治療或危象減弱后通?？赡孓D(zhuǎn)。若患者不知曉患有嗜鉻細(xì)胞瘤，則嗜鉻細(xì)胞瘤危象可能難以診斷，因?yàn)樗赡芘c其他危及生命的病癥相似。及時(shí)確認(rèn)診斷可提高生存率。

  文獻(xiàn)證據(jù)

  文獻(xiàn)中報(bào)道了懷疑由皮質(zhì)類固醇引起的嗜鉻細(xì)胞瘤危象病例。一篇文獻(xiàn)綜述匯總了腎上腺腫塊患者在皮質(zhì)類固醇或促皮質(zhì)素給藥后發(fā)生兒茶酚胺危象的25例病例，其中8例報(bào)告使用地塞米松。體征和癥狀表現(xiàn)包括高血壓、心悸、心律失常、頭痛、惡心、嘔吐、心肌缺血、肺水腫和休克。在這25例病例中，超過30%的病例死亡，且大多數(shù)需送入重癥監(jiān)護(hù)室。觀察到皮質(zhì)類固醇的類型、劑量、給藥途徑以及癥狀出現(xiàn)時(shí)間存在相當(dāng)大的變異性。許多病例中皮質(zhì)類固醇使用前未診斷出嗜鉻細(xì)胞瘤。在進(jìn)行高劑量全身性地塞米松抑制試驗(yàn)（DST）后的患者中報(bào)告了一些兒茶酚胺能危象病例。這些病例提示腫瘤大小和用于DST的劑量可能在兒茶酚胺危象風(fēng)險(xiǎn)中起作用。懷疑可引起危象的地塞米松最小劑量為2 mg口服給藥（每6小時(shí)1次），發(fā)病時(shí)間為5小時(shí)。

  文獻(xiàn)報(bào)道了加拿大1例未察覺的嗜鉻細(xì)胞瘤患者在全身用地塞米松后出現(xiàn)腎上腺危象。該病例為1名73歲男性，無相關(guān)既往史，也無規(guī)律性藥物治療，因非特異性、輕度上腹部不適伴有惡心、嘔吐、直立性頭暈和心悸急性發(fā)作而至急診室就診。此時(shí)該患者處于牙科手術(shù)后接受阿莫西林、布洛芬和全身用地塞米松（每天4 mg持續(xù)3天）治療的第3天。作者指出，臨床過程以及地塞米松給藥后兒茶酚胺短暫大量釋放強(qiáng)烈提示地塞米松是腎上腺危象的觸發(fā)因素。

  截至2021年4月21日，加拿大未見其他全身用皮質(zhì)類固醇（包括地塞米松）相關(guān)性嗜鉻細(xì)胞瘤危象疑似病例報(bào)告。

  機(jī)制與結(jié)論

  盡管全身用皮質(zhì)類固醇與觸發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤危象有關(guān)，但其機(jī)制仍不明確。已提出多種機(jī)制假設(shè)，包括兒茶酚胺對(duì)外周血管和心臟作用的增強(qiáng)潛在地導(dǎo)致血管病變、組織壞死和出血。另一種假設(shè)提出皮質(zhì)類固醇受體表達(dá)增加可介導(dǎo)嗜鉻細(xì)胞瘤腫瘤對(duì)皮質(zhì)類固醇的敏感性，并觸發(fā)兒茶酚胺的合成、產(chǎn)生和釋放。

  文獻(xiàn)證據(jù)提示，在已知嗜鉻細(xì)胞瘤患者或患有腎上腺腺瘤但嗜鉻細(xì)胞瘤生化檢查結(jié)果陰性的患者中，應(yīng)避免全身用地塞米松和其他皮質(zhì)類固醇，因?yàn)檫@可能會(huì)引發(fā)腎上腺素能危象。

  對(duì)于接受全身用地塞米松或其他皮質(zhì)類固醇制劑治療并出現(xiàn)嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、休克、心律失常、心臟缺血或其他提示腎上腺素能危象癥狀的患者，應(yīng)考慮將嗜鉻細(xì)胞瘤危象作為一種鑒別診斷。

  （加拿大衛(wèi)生部Health Canada網(wǎng)站）

  原文鏈接：

https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/documents/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/may-2021/hpiw-ivps_2021-05-eng.pdf